Nanomedizin -  Deutsche Fachärzte

Arzt und Beruf
 

Seit der Erfindung des Rastertunnelmikroskops Anfang der 80er Jahre kann man einzelne Atome und Moleküle tatsächlich sehen, anfassen und bewegen. Auf dem Boden dieser Erkenntnis entwickelte sich die Nanoforschung, die seither auch die Medizin verändert. Dabei konzentrieren sich die Anwendungen in der Nanomedizin auf vier Schwerpunkte: Nano-Medikamente und nanostrukturierte Oberflächen in der Therapie sowie Nanopartikel in Diagnostik und Analytik.

Alles Nano?
Nanopartikel bezeichnen einen Verbund von wenigen bis einigen tausend Atomen oder Molekülen. Der Begriff „Nano“ leitet sich aus dem Griechischen „nanos“, der Zwerg, ab. Präziser ausgedrückt, bezieht sich der Name Nanopartikel auf Partikelgrößen, die typischerweise bei einigen Nanometern liegen (1 nm = 10-9 m = 1 Milliardstel Meter). Als obere Grenze gelten hundert Nanometer – einer Größe, wie sie Bauelemente für Chips in der Mikroelektronik aufweisen.

Nanotechnologie ist an der Schnittstelle zwischen Physik, Chemie und Molekularbiologie angesiedelt und erforscht, wie Materie im Nanobereich funktioniert. Entscheidend für die Nanotechnologie ist die verblüffende Verschiebung des Verhältnisses aus Volumen und Oberfläche. Normalerweise ist die Oberfläche klein und das Volumen eines Gegenstandes groß. In der Nanowelt ist es umgekehrt. Ein Tropfen Flüssigkeit mit Nanopartikeln, wie er in der Nano-Krebstherapie eingesetzt wird, weist die Oberfläche eines Tennisplatzes auf.

Nanos in Sonnencreme
Ein anschauliches Anwendungsbeispiel für den Einsatz von Nanopartikeln findet sich in Sonnencremes. Hier wird fein verteiltes Titanoxid und Zinkoxid als physikalischer Lichtschutzfilter eingesetzt. Die Partikel sind so winzig, dass sie kein sichtbares Licht aufnehmen und deshalb mit bloßem Auge nicht zu erkennen sind. Man braucht schon ein Rasterelektronenmikroskop, um die winzigen nur wenige Nanometer großen Teilchen zu erkennen. Sie ermöglichen Sonnencremes mit sehr gut verträglichen physikalischen Lichtschutzfaktoren - ohne kosmetisch unerwünschte Nebeneffekte.

Nanobasierte Medikamente
Bei Medikamenten hat die Nano-Ära gerade erst begonnen. Eine Studie des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) kam 2003 zum Ergebnis, dass schon in den Jahren 2010 bis 2015 nanobasierte Medikamente zum medizinischen Alltag gehören werden. „Die Nanomedizin hat sich in den letzten Jahren stürmisch entwickelt. Das wird sich auch in der Arzneimittelentwicklung niederschlagen“, bestätigte auch der Nanoexperte Professor Dr. rer. nat. Wolfgang M. Heckl (siehe Interview),  Generaldirektor des Deutschen Museums in München.

Bereits heute ist in der Forschung und Entwicklung von sanofi-aventis in Frankfurt eine Nano-Mühle im Einsatz. Mit ihr werden Wirkstoffe extrem feiner Körnung hergestellt, die besser löslich sind und somit eine hervorragende Bioverfügbarkeit aufweisen (siehe: „Extrem feine Körnung“). Tatsächlich hat sanofi-aventis bei der Entwicklung mikrofeiner Medikamente lange Erfahrung: So wurde in den achtziger Jahren das orale Antidiabetikum Euglucon® (Glibenclamid) „mikronisiert“. Im Ergebnis konnte mit einer verkleinerten Partikelgröße die Wirkstoffmenge reduziert werden – bei gleicher klinischer Wirkung und besserer Verträglichkeit. War Euglucon®  zuvor als 2,5 und 5 mg Tabletten erhältlich, reichten nach der Mikronisierung 1,75 und 3,5 mg. 

Nanopartikel als Transporter
In die Arzneimitteltherapie setzt die Nanotechnologie auch auf folgenden Effekt: Umgibt ein Mantel aus Nanopartikeln die Wirkstoffe, sind sie oft besser löslich oder weniger toxisch. Auch die Effektivität der Medikamente kann so erhöht werden, weil sie an den Wirkort transportiert und erst dort freigesetzt werden. 

Auf diese Weise werden zytostatische Substanzen gezielt in Tumorzellen geschleust. Mit Hilfe von Liposomen ist es möglich, die meist lipophilen Wirkstoffe in der hydrophilen Umgebung des Organismus unbeschadet an ihren Wirkort zu bringen. Liposomen sind nach außen hin von einer hydrophilen Schicht umgeben, während sie im Inneren eine lipophile Substanz einschließen,  beispielsweise das Anthracyclin Doxorubicin. Liposomales Doxorubicin ist in Europa bereits auf dem Markt. 

Um die Anthracyclin-beladenen Liposomen vor dem Angriff des Immunsystems zu schützen, tragen sie auf ihrer Außenseite Polyethylenglykol als Schutz. Ein weiteres Beispiel für Medikamente, die den Wirkstoff im Nanoformat enthalten, ist das Antimykotikum Amphotericin B, das bei systemischen Pilzinfektionen eingesetzt wird. Um die Nebenwirkungen zu mindern, wurde der Arzneistoff in Liposomen eingelagert. Da Liposomen aufgrund ihrer Größe nicht über die Nieren ausgeschieden werden, ist die Nephrotoxizität im Vergleich zu freiem Amphotericin B deutlich geringer. Die winzigen Partikel werden überwiegend biliär eliminiert.

Ein weiteres Anwendungsfeld für Nanotechnologie stellen Knochenersatzmaterialien dar: Nanopartikeln aus Hydroxylapatit bilden aufgrund ihrer großen Oberfläche eine ideale Matrix zur Besiedelung mit Knochen bildenden Zellen.

Tumore mit Magnetfeldern zerstören
Auf Nanopartikel ganz anderer Art setzen seit fast zwanzig Jahren die Arbeitsgruppe „Biomedizinische Nanotechnologie und Strahlenbiologie“ an der Berliner Charité und das Unternehmen MagForce® Nanotechnologies AG. Die Wissenschaftler wenden dabei magnetische Nanopartikel an, mit denen sich gezielt Tumorareale über Magnetfelder erwärmen lassen. 

Der zellschädigende Effekt der Hyperthermie wird schon seit langer Zeit therapeutisch genutzt. Das größte Problem bei den heute angewandten Hyperthermieverfahren besteht darin, eine homogene Wärmeverteilung im behandelten Gewebe zu erreichen. „Mit der Nano-Krebstherapie ist es erstmals möglich, die Energie selektiv in das maligne Gewebe zu steuern“, erläutert Dr. rer. nat. Andreas Jordan (siehe Interview), Gründer der MagForce® Technologies AG. Sind die magnetischen Eisenoxid-Nanopartikel im Tumor platziert, kann die Zieltemperatur frei gewählt werden. Dabei werden Temperaturen zwischen 41 und 45 °C angewandt, um die Effekte einer Strahlen- oder Chemotherapie zu verstärken, oder es wird bei ca. 70°C eine Thermoablation vorgenommen.

Kontrastreichere Bilder 
Aus der medizinischen Diagnostik sind bildgebende Verfahren nicht mehr wegzudenken. Sowohl bei der Computer- als auch bei der Magnetresonanztomographie werden häufig Kontrastmittel eingesetzt, um die diagnostische Aussagekraft der Untersuchung zu erhöhen. Viele Kontrastmittel haben allerdings einen erheblichen Nachteil: Sie verteilen sich gleichmäßig in den Körperhöhlen, in die sie injiziert wurden und verschwinden mit der Geschwindigkeit wieder, mit der sie zum Beispiel durch das Blut fortgerissen werden. 

Liegen die Partikel des Kontrastmittels in Nanoformat vor, lassen sie sich an Antikörper koppeln, die sich nur an bestimmte Zellen binden und sie markieren. Verändert man die Nanopartikel nun so, dass sie sich aufgrund ihrer magnetischen Eigenschaften in der Magnetresonanztomographie nachweisen lassen, erhält man Nanokontrastmittel, mit denen sich spezielle medizinische Fragestellungen beantworten lassen. So könnte man Tumorzellen in einer Untersuchung sowohl markieren als auch charakterisieren, wodurch sich sofort eine chirurgische und onkologische Therapie ableiten ließe. 

Auch in die Kardiologie halten Nanokontrastmittel Einzug. Um Stenosen von Koronararterien darzustellen, wird heute meist die Röntgenangiographie oder die Doppler-Bildgebung angewandt. Diese Untersuchungen versagen jedoch vielfach, wenn es um den Nachweis instabiler oder vulnerabler Plaques geht. In der Entwicklung ist ein spezielles Kontrastmittel, das winzige Eisenpartikeln mit einem Durchmesser von weniger als sieben Nanometern enthält. Ihr Eisenkern reagiert deutlich auf den starken Magnetismus eines Magnetresonanz-Systems. Das Nanokontrastmittel wird zurzeit in einer Phase-II-Studie an der Berliner Charité untersucht. 

Einfachere Analytik 
Auch die Arbeit des Labormediziners und des Pathologen verändert sich durch Nanotechnologie: Um ein Gewebe auf eventuell entartete Zellen zu untersuchen, werden bisher Fluoreszenzfarbstoffe eingesetzt und mit Antikörpern gekoppelt. Sie binden nur dann an eine Gewebeprobe, wenn der Antikörper zu den Merkmalen der Zelle passt. 

Bestrahlt man die Gewebeprobe nach der Behandlung mit Licht einer bestimmten Wellenlänge, wird der Farbstoff angeregt und leuchtet kurz in einer charakteristischen Farbe auf. Je nachdem, ob und wie intensiv der Farbstoff auf der Probe gebunden ist, kann man Eigenschaften der Zelle sichtbar machen. Doch der große Nachteil dieser Methode liegt darin, dass sich Farbstoffe nur von einer bestimmten Wellenlänge anregen lassen. Verschiedene Merkmale einer Zelle müssen also nacheinander untersucht werden. 

Die Nanotechnologie setzt nun sogenannte Quantenpunkte (Quantum Dots) ein, Halbleiter-Nanokristalle aus einigen hundert oder tausend Atomen, die sich beispielsweise mit Antikörpern verknüpfen lassen. Gegenüber den üblichen Fluoreszenzfarbstoffen weisen sie einige Vorteile auf: Als anorganische Moleküle sind sie stabiler und   können länger beobachtet werden als die rasch zerfallenden organischen Farbstoffe. Zudem lassen sich Quantenpunkte in vielen Farben produzieren und gleichzeitig in einer Probe untersuchen.

Bei den in-vitro-diagnostischen Verfahren stehen insbesondere Gold-Nanopartikel im Vordergrund. Die Gold-Partikel mit Durchmessern im Bereich von 5-60 nm können leicht mit DNA-Molekülen verknüpft und für einfach abzulesende DNA-Assays genutzt werden. 

Herzklappen für Kinder
Im Rahmen eines Sonderforschungsbereichs erforscht die medizinische Hochschule Hannover sowie das Leibniz-Forschungslaboratorien für Biotechnologie und künstliche Organe (LEBAO) „Tissue Engineering“ im Bereich der Herzchirurgie mit gutem Erfolg: Im Jahr 2002 wurde dort erstmals zwei Kindern mit einer Hypoplasie der Pulmonalklappen erfolgreich ein spezielles Implantat eingesetzt: Dazu waren aus einer humanen Klappe sämtliche Zellen entfernt worden und mit aus dem Blut der kleinen Patienten gewonnenen endothelialen Vorläuferzellen besiedelt worden. 

Der Vorteil dieser Methode: Die Bio-Herzklappe wird vom Körper als eigenes Gewebe anerkannt, die Patienten müssen daher keine Immunsuppressiva einzunehmen. Zudem wächst die Bio-Herzklappe mit, was weitere Operationen überflüssig macht. Bisher mussten die implantierten biologischen oder mechanischen Herzklappen, die ja nicht mit den Kindern mitwachsen, immer wieder gegen größere ausgetauscht werden.

Chancen und Risiken
Doch was passiert auf lange Sicht, wenn Nanopartikel in unsere Körper gelangen? Wie wirken sich die Winzlinge auf die Umwelt aus? Antwort auf diese Fragen sollen die vom Bundesforschungsministerium geförderten Projekte „NanoCare“ und „TRACER“ geben. 

Ultrafeine Partikel belasten den menschlichen Körper nicht erst, seit es Nanoprodukte gibt. Feinste Stäube werden beispielsweise bei Verbrennungsprozessen frei gesetzt. Von der Größe her sind Nanopartikel und ultrafeine Partikel identisch; beide haben einen Durchmesser unter 100 Nanometern. 

Während ultrafeine Partikel jedoch komplizierte Zusammensetzungen und Strukturen zeigen, verfügen Nanopartikel über einen gezielten Aufbau und sind meist reaktionsfreudiger. Zwar wird das in der technischen Anwendung gerade gesucht, doch kann durch die höhere Reaktionsbereitschaft auch Gewebe geschädigt werden. Entzündungen, allergische Reaktionen, Tumore sowie Störungen des Herz-Kreislaufsystems könnten die Folge sein.

Risiken sehen Fachleute weniger bei Nanopartikeln wie Titandioxid, das beispielsweise in Sonnencreme eingesetzt wird, sondern bei Nanofasern. Dabei werden bei der Herstellung besondere Vorsichtsmaßnahmen angewandt wie eine Produktion im Reinraum und die Verwendung spezieller Filter. Für den Nanoexperten Prof. Heckl steht außer Frage, dass eine Gesellschaft die Chancen und Risiken einer neuen Technologie offen diskutieren müsse.