Seit der Erfindung
des Rastertunnelmikroskops Anfang
der 80er Jahre kann man einzelne
Atome und Moleküle tatsächlich sehen,
anfassen und bewegen. Auf dem Boden
dieser Erkenntnis entwickelte sich
die Nanoforschung, die seither auch
die Medizin verändert. Dabei konzentrieren
sich die Anwendungen in der Nanomedizin
auf vier Schwerpunkte: Nano-Medikamente
und nanostrukturierte Oberflächen
in der Therapie sowie Nanopartikel
in Diagnostik und Analytik.
Alles
Nano?
Nanopartikel bezeichnen
einen Verbund von wenigen bis einigen
tausend Atomen oder Molekülen. Der
Begriff „Nano“ leitet
sich aus dem Griechischen „nanos“,
der Zwerg, ab. Präziser ausgedrückt,
bezieht sich der Name Nanopartikel
auf Partikelgrößen, die typischerweise
bei einigen Nanometern liegen (1
nm = 10-9 m = 1 Milliardstel Meter).
Als obere Grenze gelten hundert
Nanometer – einer Größe, wie
sie Bauelemente für Chips in der
Mikroelektronik aufweisen.
Nanotechnologie ist an der Schnittstelle
zwischen Physik, Chemie und Molekularbiologie
angesiedelt und erforscht, wie Materie
im Nanobereich funktioniert. Entscheidend
für die Nanotechnologie ist die
verblüffende Verschiebung des Verhältnisses
aus Volumen und Oberfläche. Normalerweise
ist die Oberfläche klein und das
Volumen eines Gegenstandes groß.
In der Nanowelt ist es umgekehrt.
Ein Tropfen Flüssigkeit mit Nanopartikeln,
wie er in der Nano-Krebstherapie
eingesetzt wird, weist die Oberfläche
eines Tennisplatzes auf.
Nanos in Sonnencreme
Ein anschauliches Anwendungsbeispiel
für den Einsatz von Nanopartikeln
findet sich in Sonnencremes. Hier
wird fein verteiltes Titanoxid und
Zinkoxid als physikalischer Lichtschutzfilter
eingesetzt. Die Partikel sind so
winzig, dass sie kein sichtbares
Licht aufnehmen und deshalb mit
bloßem Auge nicht zu erkennen sind.
Man braucht schon ein Rasterelektronenmikroskop,
um die winzigen nur wenige Nanometer
großen Teilchen zu erkennen. Sie
ermöglichen Sonnencremes mit sehr
gut verträglichen physikalischen
Lichtschutzfaktoren - ohne kosmetisch
unerwünschte Nebeneffekte.
Nanobasierte Medikamente
Bei Medikamenten hat die
Nano-Ära gerade erst begonnen. Eine
Studie des Bundesministeriums für
Bildung und Forschung (BMBF) kam
2003 zum Ergebnis, dass schon in
den Jahren 2010 bis 2015 nanobasierte
Medikamente zum medizinischen Alltag
gehören werden. „Die Nanomedizin
hat sich in den letzten Jahren stürmisch
entwickelt. Das wird sich auch in
der Arzneimittelentwicklung niederschlagen“,
bestätigte auch der Nanoexperte Professor
Dr. rer. nat. Wolfgang M. Heckl
(siehe Interview),
Generaldirektor des Deutschen Museums
in München.
Bereits heute ist in der Forschung
und Entwicklung von sanofi-aventis
in Frankfurt eine Nano-Mühle im
Einsatz. Mit ihr werden Wirkstoffe
extrem feiner Körnung hergestellt,
die besser löslich sind und somit
eine hervorragende Bioverfügbarkeit
aufweisen (siehe:
„Extrem feine Körnung“).
Tatsächlich hat sanofi-aventis bei
der Entwicklung mikrofeiner Medikamente
lange Erfahrung: So wurde in den
achtziger Jahren das orale Antidiabetikum
Euglucon® (Glibenclamid) „mikronisiert“.
Im Ergebnis konnte mit einer verkleinerten
Partikelgröße die Wirkstoffmenge
reduziert werden – bei gleicher
klinischer Wirkung und besserer
Verträglichkeit. War Euglucon®
zuvor als 2,5 und 5 mg Tabletten
erhältlich, reichten nach der Mikronisierung
1,75 und 3,5 mg.
Nanopartikel als Transporter
In die Arzneimitteltherapie
setzt die Nanotechnologie auch auf
folgenden Effekt: Umgibt ein Mantel
aus Nanopartikeln die Wirkstoffe,
sind sie oft besser löslich oder
weniger toxisch. Auch die Effektivität
der Medikamente kann so erhöht werden,
weil sie an den Wirkort transportiert
und erst dort freigesetzt werden.
Auf diese Weise werden zytostatische
Substanzen gezielt in Tumorzellen
geschleust. Mit Hilfe von Liposomen
ist es möglich, die meist lipophilen
Wirkstoffe in der hydrophilen Umgebung
des Organismus unbeschadet an ihren
Wirkort zu bringen. Liposomen sind
nach außen hin von einer hydrophilen
Schicht umgeben, während sie im
Inneren eine lipophile Substanz
einschließen, beispielsweise
das Anthracyclin Doxorubicin. Liposomales
Doxorubicin ist in Europa bereits
auf dem Markt.
Um die Anthracyclin-beladenen Liposomen
vor dem Angriff des Immunsystems
zu schützen, tragen sie auf ihrer
Außenseite Polyethylenglykol als
Schutz. Ein weiteres Beispiel für
Medikamente, die den Wirkstoff im
Nanoformat enthalten, ist das Antimykotikum
Amphotericin B, das bei systemischen
Pilzinfektionen eingesetzt wird.
Um die Nebenwirkungen zu mindern,
wurde der Arzneistoff in Liposomen
eingelagert. Da Liposomen aufgrund
ihrer Größe nicht über die Nieren
ausgeschieden werden, ist die Nephrotoxizität
im Vergleich zu freiem Amphotericin
B deutlich geringer. Die winzigen
Partikel werden überwiegend biliär
eliminiert.
Ein weiteres Anwendungsfeld für
Nanotechnologie stellen Knochenersatzmaterialien
dar: Nanopartikeln aus Hydroxylapatit
bilden aufgrund ihrer großen Oberfläche
eine ideale Matrix zur Besiedelung
mit Knochen bildenden Zellen.
Tumore mit Magnetfeldern
zerstören
Auf Nanopartikel ganz anderer
Art setzen seit fast zwanzig Jahren
die Arbeitsgruppe „Biomedizinische
Nanotechnologie und Strahlenbiologie“
an der Berliner Charité und das
Unternehmen MagForce® Nanotechnologies
AG. Die Wissenschaftler wenden dabei
magnetische Nanopartikel an, mit
denen sich gezielt Tumorareale über
Magnetfelder erwärmen lassen.
Der zellschädigende Effekt der Hyperthermie
wird schon seit langer Zeit therapeutisch
genutzt. Das größte Problem bei
den heute angewandten Hyperthermieverfahren
besteht darin, eine homogene Wärmeverteilung
im behandelten Gewebe zu erreichen.
„Mit der Nano-Krebstherapie
ist es erstmals möglich, die Energie
selektiv in das maligne Gewebe zu
steuern“, erläutert Dr.
rer. nat. Andreas Jordan (siehe
Interview), Gründer der
MagForce® Technologies AG. Sind
die magnetischen Eisenoxid-Nanopartikel
im Tumor platziert, kann die Zieltemperatur
frei gewählt werden. Dabei werden
Temperaturen zwischen 41 und 45
°C angewandt, um die Effekte einer
Strahlen- oder Chemotherapie zu
verstärken, oder es wird bei ca.
70°C eine Thermoablation vorgenommen.
Kontrastreichere Bilder
Aus der medizinischen Diagnostik
sind bildgebende Verfahren nicht
mehr wegzudenken. Sowohl bei der
Computer- als auch bei der Magnetresonanztomographie
werden häufig Kontrastmittel eingesetzt,
um die diagnostische Aussagekraft
der Untersuchung zu erhöhen. Viele
Kontrastmittel haben allerdings
einen erheblichen Nachteil: Sie
verteilen sich gleichmäßig in den
Körperhöhlen, in die sie injiziert
wurden und verschwinden mit der
Geschwindigkeit wieder, mit der
sie zum Beispiel durch das Blut
fortgerissen werden.
Liegen die Partikel des Kontrastmittels
in Nanoformat vor, lassen sie sich
an Antikörper koppeln, die sich
nur an bestimmte Zellen binden und
sie markieren. Verändert man die
Nanopartikel nun so, dass sie sich
aufgrund ihrer magnetischen Eigenschaften
in der Magnetresonanztomographie
nachweisen lassen, erhält man Nanokontrastmittel,
mit denen sich spezielle medizinische
Fragestellungen beantworten lassen.
So könnte man Tumorzellen in einer
Untersuchung sowohl markieren als
auch charakterisieren, wodurch sich
sofort eine chirurgische und onkologische
Therapie ableiten ließe.
Auch in die Kardiologie halten Nanokontrastmittel
Einzug. Um Stenosen von Koronararterien
darzustellen, wird heute meist die
Röntgenangiographie oder die Doppler-Bildgebung
angewandt. Diese Untersuchungen
versagen jedoch vielfach, wenn es
um den Nachweis instabiler oder
vulnerabler Plaques geht. In der
Entwicklung ist ein spezielles Kontrastmittel,
das winzige Eisenpartikeln mit einem
Durchmesser von weniger als sieben
Nanometern enthält. Ihr Eisenkern
reagiert deutlich auf den starken
Magnetismus eines Magnetresonanz-Systems.
Das Nanokontrastmittel wird zurzeit
in einer Phase-II-Studie an der
Berliner Charité untersucht.
Einfachere Analytik
Auch die Arbeit des Labormediziners
und des Pathologen verändert sich
durch Nanotechnologie: Um ein Gewebe
auf eventuell entartete Zellen zu
untersuchen, werden bisher Fluoreszenzfarbstoffe
eingesetzt und mit Antikörpern gekoppelt.
Sie binden nur dann an eine Gewebeprobe,
wenn der Antikörper zu den Merkmalen
der Zelle passt.
Bestrahlt man die Gewebeprobe nach
der Behandlung mit Licht einer bestimmten
Wellenlänge, wird der Farbstoff
angeregt und leuchtet kurz in einer
charakteristischen Farbe auf. Je
nachdem, ob und wie intensiv der
Farbstoff auf der Probe gebunden
ist, kann man Eigenschaften der
Zelle sichtbar machen. Doch der
große Nachteil dieser Methode liegt
darin, dass sich Farbstoffe nur
von einer bestimmten Wellenlänge
anregen lassen. Verschiedene Merkmale
einer Zelle müssen also nacheinander
untersucht werden.
Die Nanotechnologie setzt nun sogenannte
Quantenpunkte (Quantum Dots) ein,
Halbleiter-Nanokristalle aus einigen
hundert oder tausend Atomen, die
sich beispielsweise mit Antikörpern
verknüpfen lassen. Gegenüber den
üblichen Fluoreszenzfarbstoffen
weisen sie einige Vorteile auf:
Als anorganische Moleküle sind sie
stabiler und können
länger beobachtet werden als die
rasch zerfallenden organischen Farbstoffe.
Zudem lassen sich Quantenpunkte
in vielen Farben produzieren und
gleichzeitig in einer Probe untersuchen.
Bei den in-vitro-diagnostischen
Verfahren stehen insbesondere Gold-Nanopartikel
im Vordergrund. Die Gold-Partikel
mit Durchmessern im Bereich von
5-60 nm können leicht mit DNA-Molekülen
verknüpft und für einfach abzulesende
DNA-Assays genutzt werden.
Herzklappen für Kinder
Im Rahmen eines Sonderforschungsbereichs
erforscht die medizinische Hochschule
Hannover sowie das Leibniz-Forschungslaboratorien
für Biotechnologie und künstliche
Organe (LEBAO) „Tissue Engineering“
im Bereich der Herzchirurgie mit
gutem Erfolg: Im Jahr 2002 wurde
dort erstmals zwei Kindern mit einer
Hypoplasie der Pulmonalklappen erfolgreich
ein spezielles Implantat eingesetzt:
Dazu waren aus einer humanen Klappe
sämtliche Zellen entfernt worden
und mit aus dem Blut der kleinen
Patienten gewonnenen endothelialen
Vorläuferzellen besiedelt worden.
Der Vorteil dieser Methode: Die
Bio-Herzklappe wird vom Körper als
eigenes Gewebe anerkannt, die Patienten
müssen daher keine Immunsuppressiva
einzunehmen. Zudem wächst die Bio-Herzklappe
mit, was weitere Operationen überflüssig
macht. Bisher mussten die implantierten
biologischen oder mechanischen Herzklappen,
die ja nicht mit den Kindern mitwachsen,
immer wieder gegen größere ausgetauscht
werden.
Chancen und Risiken
Doch was passiert auf lange
Sicht, wenn Nanopartikel in unsere
Körper gelangen? Wie wirken sich
die Winzlinge auf die Umwelt aus?
Antwort auf diese Fragen sollen
die vom Bundesforschungsministerium
geförderten Projekte „NanoCare“
und „TRACER“ geben.
Ultrafeine Partikel belasten den
menschlichen Körper nicht erst,
seit es Nanoprodukte gibt. Feinste
Stäube werden beispielsweise bei
Verbrennungsprozessen frei gesetzt.
Von der Größe her sind Nanopartikel
und ultrafeine Partikel identisch;
beide haben einen Durchmesser unter
100 Nanometern.
Während ultrafeine Partikel jedoch
komplizierte Zusammensetzungen und
Strukturen zeigen, verfügen Nanopartikel
über einen gezielten Aufbau und
sind meist reaktionsfreudiger. Zwar
wird das in der technischen Anwendung
gerade gesucht, doch kann durch
die höhere Reaktionsbereitschaft
auch Gewebe geschädigt werden. Entzündungen,
allergische Reaktionen, Tumore sowie
Störungen des Herz-Kreislaufsystems
könnten die Folge sein.
Risiken sehen Fachleute weniger
bei Nanopartikeln wie Titandioxid,
das beispielsweise in Sonnencreme
eingesetzt wird, sondern bei Nanofasern.
Dabei werden bei der Herstellung
besondere Vorsichtsmaßnahmen angewandt
wie eine Produktion im Reinraum
und die Verwendung spezieller Filter.
Für den Nanoexperten Prof. Heckl
steht außer Frage, dass eine Gesellschaft
die Chancen und Risiken einer neuen
Technologie offen diskutieren müsse.
